In questo documento ‘Expert Consensus’ vengono presentati approfondimenti sui meccanismi della disfunzione mitocondriale nello scompenso cardiaco, insieme ad una panoramica sui nuovi trattamenti emergenti che hanno il potenziale per migliorare la funzione del cuore scompensato agendo in modo mirato sui mitocondri.
Expert Consensus Document
LA FUNZIONE MITOCONTRIALE COME OBIETTIVO TERAPEUTICO NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA
AUTORI:
David A. Brown (1), Justin B. Perry (1), Mitchell E. Allen (1), Hani N. Sabbah (2), Brian L. Stauffer (3), Saame Raza Shaikh (4), John G. F. Cleland (5), Wilson S. Colucci (6), Javed Butler (7), Adriaan A. Voors (8), Stefan D. Anker (9), Bertram Pitt (10), Burkert Pieske (11), Gerasimos Filippatos (12), Stephen J. Greene (13) and Mihai Gheorghiade (14).
1. Department of Human Nutrition, Foods, and Exercise, Virginia Tech, 1035 Integrated Life Sciences Building, 1981 Kraft Drive, Blacksburg, Virginia 24060, USA.
2. Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Henry Ford Hospital, 2799 West Grand Boulevard, Detroit, Michigan 48202, USA.
3. Division of Cardiology, Department of Medicine, University of Colorado Denver, 12700 East 19th Avenue, B139, Aurora, Colorado 80045, USA.
4. Department of Biochemistry and Molecular Biology, East Carolina Diabetes and Obesity Institute, Brody School of Medicine, East Carolina University, 115 Heart Drive, Greenville, North Carolina 27834, USA.
5. National Heart & Lung Institute, National Institute of Health Research Cardiovascular Biomedical Research Unit, Royal Brompton & Harefield Hospitals, Imperial College, London, UK.
6. Cardiovascular Medicine Section, Boston University School of Medicine and Boston Medical Center, 88 East Newton Street, C-8, Boston, Massachusetts 02118, USA.
7. Division of Cardiology, Health Sciences Center, T-16 Room 080, SUNY at Stony Brook, New York 11794, USA.
8. University of Groningen, Department of Cardiology, University Medical Center Groningen, Groningen 9713 GZ, Netherlands.
9. Department of Innovative Clinical Trials, University Medical Centre Göttingen (UMG), Robert-Koch-Straße, D-37075, Göttingen, Germany.
10. University of Michigan School of Medicine, 1500 East Medical Center Drive, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.
11. Department of Cardiology, Charité University Medicine, Campus Virchow Klinikum, and German Heart Center Berlin, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Germany.
12. National and Kopodistrian University of Athens, School of Medicine, Heart Failure Unit, Department of Cardiology, Athens University Hospital Attikon, Rimini 1, Athens 12462, Greece.
13. Division of Cardiology, Duke University Medical Center, 2301 Erwin Road Suite 7400, Durham, North Carolina 27705, USA.
14. Center for Cardiovascular Innovation, Northwestern University Feinberg School of Medicine, 201 East Huron, Galter 3–150, Chicago, Illinois 60611, USA.
ASTRATTO
L’insufficienza cardiaca è un problema urgente di salute pubblica a livello mondiale, con milioni di pazienti che stanno avendo peggioramenti della loro condizione. Nonostante tutte le terapie disponibili, la prognosi per questa condizione è molto infausta. Le terapie esistenti forniscono benefici a livello sintomatico e clinico, ma non affrontano completamente il problema delle anomalie molecolari che si verificano nei cardiomiociti. Questa mancanza è particolarmente importante dato che la maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca ha un miocardio disfunzionale, per la quale funzione sarebbe possibile un miglioramento o una normalizzazione. Sebbene la fisiopatologia dello scompenso cardiaco sia complessa, la disfunzione mitocondriale sembra essere un fattore importante da assumere come bersaglio della terapia per migliorare direttamente la funzione cardiaca. Le anomalie mitocondriali includono: compromissione dell’attività della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali, aumento della formazione di specie di ossigeno reattivo, utilizzo alterato del substrato metabolico, dinamiche mitocondriali aberranti e omeostasi ionica alterata.
In questo documento ‘Expert Consensus’ vengono presentati approfondimenti sui meccanismi della disfunzione mitocondriale nello scompenso cardiaco, insieme ad una panoramica sui nuovi trattamenti emergenti che hanno il potenziale per migliorare la funzione del cuore scompensato agendo in modo mirato sui mitocondri. Lo scompenso cardiaco (HF*)) è associato in tutto il mondo a importanti oneri clinici e costi economici. Questa malattia è particolarmente diffusa fra le persone anziane, nella quale popolazione si prevede che l’incidenza ed i costi associati raddoppieranno nei prossimi 20 anni. I costi associati alla gestione dei pazienti con scompenso cardiaco sono stimati in più di 30 miliardi di dollari l’anno soltanto negli Stati Uniti d’America, e rappresenta circa il 2-3% della spesa sanitaria globale. Nonostante questi enormi costi, la mortalità per scompenso cardiaco rimane elevata. La morte per HF entro 5 anni dalla diagnosi della patologia è comune nonostante l’attuale terapia medica ottimale. Il tasso di mortalità e ri-ospedalizzazione entro 60-90 giorni dopo la dimissione dall’ospedale può raggiungere rispettivamente il 15% e il 35%. I tassi per questi eventi non sono sostanzialmente cambiati negli ultimi 15 anni, nonostante l’implementazione di una terapia basata sull’evidenza clinica. Anche i tassi di ri-ospedalizzazione per HF rimangono alti, con cure tipicamente focalizzate sul sollievo sintomatico. I pazienti HF sono spesso designati come aventi una frazione di eiezione sia ridotta (HFrEF**) che conservata (HFpEF***). Anche i pazienti con frazione di eiezione conservata (HFpEF) hanno prognosi sfavorevoli dopo le prime diagnosi. Indipendentemente dall’eziologia dello scompenso cardiaco, i nuovi trattamenti che migliorano la funzione cardiaca intrinseca rimangono sfuggenti. I progressi nel trattamento dei problemi cardiaci ischemici e valvolari hanno chiaramente migliorato la sopravvivenza dei pazienti. La disfunzione cardiaca residua e le comorbidità ad essa associate, hanno portato allo sviluppo di scompensi cardiaci, a lungo termine, con conseguente scarsa qualità di vita. I farmaci comunemente prescritti per lo scompenso cardiaco, sebbene siano efficaci nel promuovere un certo sollievo dai sintomi, spesso non si indirizzano completamente sulle cause alla base della progressiva disfunzione del ventricolo sinistro. La maggior parte degli approcci delle cure farmacologiche standard per l’insufficienza cardiaca agiscono riducendo il carico di lavoro sul cuore scompensato e facendo questo, cercano di riequilibrare il dispendio e la ricarica di energia, sebbene a livello inferiore. I segni distintivi delle terapie attuali includono anomalie della modulazione neuro-ormonale, riducendo il carico del cuore (ovvero nella vasodilatazione), e/o abbassando la frequenza cardiaca – tutti fattori importanti per la riduzione del consumo miocardico di ossigeno. Beta-bloccanti, ivabradina e antagonisti del sistema renin-angiotensin-aldosterone, agiscono tutti di concerto per ridurre le richieste di energia da parte del miocardio e per attenuare o prevenire ulteriori rimodellamenti cardiaci avversi. Sebbene queste terapie abbiano migliorato la sopravvivenza nei pazienti con HFrEF cronico negli ultimi 20-30 anni, morte e scarsa qualità di vita continuano a influenzare negativamente questa popolazione di pazienti sempre in crescita. Questo bisogno insoddisfatto probabilmente non sarà appagato da farmaci che modulano le anomalie neuro-ormonali e che abbassano la frequenza cardiaca, perché ulteriori interventi che seguono questo filone rischiano di essere controproducenti dato che l’ipotensione e la bradicardia diventano fattori limitanti. La ricerca di una terapia più efficace e complementare per questa popolazione di pazienti deve essere focalizzata sul miglioramento della funzione intrinseca delle unità cardiache, vitale ma disfunzionale – i cardiomiociti. La nuova terapia deve essere emodinamicamente neutra (nessuna diminuzione della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca) e deve mirare al miocardio come fulcro dell’intervento terapeutico. La stragrande maggioranza degli studi di fase III nei pazienti con HF condotti nell’ultimo decennio ha avuto esito negativo, probabilmente per le stesse ragioni discusse in precedenza. Inoltre, un relativamente basso investimento nello sviluppo di farmaci cardiovascolari, nonché l’abbandono strategico da parte delle case farmaceutiche di nuove terapie per le quali i rischi sono percepiti come superiori ai benefici, hanno contribuito ulteriormente a rallentare lo sviluppo di farmaci per lo scompenso cardiaco. Inoltre, lo sviluppo di terapie efficaci per l’HFpEF è indispensabile per trattare questa popolazione di pazienti, ma la variabilità di fenotipi dell’HFpEF (come l’età, l’ipertensione o la presenza di diabete mellito) e la difficoltà di stabilire modelli preclinici affidabili di HFpEF, ostacolano ulteriormente il progresso. Nonostante questi ostacoli, esistono ampie opportunità per migliorare i trattamenti del HF, una volta focalizzata l’attenzione verso i cardiomiociti e la loro funzione intrinseca. Una tavola rotonda si è tenuta a Stresa, in Italia, il 23/10/2015 per discutere il problema multisfaccettato di produzione insufficiente di energia nello scompenso cardiaco, e il ruolo che ha nella progressiva disfunzione ventricolare sinistra. Questa riunione ha visto la partecipazione di accademici, clinici, e rappresentanti dell’industria farmaceutica. L’incontro, incentrato sulla disfunzione mitocondriale come fonte di privazione energetica nello scompenso cardiaco e su come la correzione della disfunzione mitocondriale, utilizzando le nuove terapie, potrebbe portare al miglioramento funzionale del fenotipo del HF. Questo documento ‘Expert Consensus’ riassume i risultati di quella tavola rotonda.
*HF heart failure, scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca.
**HFrEF heart reduced ejection fraction, ovvero lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (diminuita capacità del ventricolo sinistro di espellere il sangue).
***HFpEF heart preserved ejection fraction ovvero lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata.
BIOENERGETICA DEL CUORE CHE BATTE
Aristotele considerava il cuore come la fornace del corpo, che irradia energia sotto forma di calore. Dato l’incredibile costo energetico della funzione cardiaca, questo concetto non è così lontano dalla verità. Gli esseri umani producono e consumano ogni giorno all’incirca il loro peso corporeo in ATP (circa 65 kg in media). Il cuore rappresenta solo lo 0,5% circa del peso corporeo ma è responsabile approssimativamente dell’8% del consumo di ATP. Questo flusso ad alta energia è dinamico: il cuore immagazzina solo l’energia sufficiente per supportare il pompaggio per pochi battiti cardiaci, capovolgendo l’intera riserva di metaboliti approssimativamente ogni 10 secondi anche con la frequenza cardiaca del cuore a riposo. Essendo l’organo metabolicamente più attivo del corpo, il tessuto cardiaco possiede il più alto numero di mitocondri di qualsiasi altro tessuto. I mitocondri coprono il 25-30% del volume cellulare tra le specie di mammiferi, con solo i miofilamenti che sono più densamente impacchettati all’interno dei miociti cardiaci. L’alto contenuto mitocondriale di cardiomiociti è richiesto per soddisfare l’enorme bisogno di energia per la contrazione ed il rilassamento (che è anche un processo attivo). Circa il 90% dell’ATP cellulare è utilizzato per supportare il ciclo di contrazione e rilassamento all’interno del miocardio. Il rilascio – ATP dipendente di actina dalla miosina è richiesto sia per la contrazione (poiché la miosina dirige il ciclo attraverso i ponti trasversali con l’actina) che per il rilassamento. Anche il sequestro cellulare del calcio per riportarlo nel reticolo sarcoplasmatico durante la diastole, richiede un enorme quantità di ATP. Le cellule sostengono i fabbisogni energetici necessari per il supporto della funzione cardiaca attraverso una notevole corrispondenza fra domanda e offerta metabolica. L’omeostasi bioenergetica è compiuta quasi esclusivamente attraverso una rete energetica composta da una rete mitocondriale ed il trasferimento di coppie di fosfato ad essa associate. I mitocondri cardiaci devono operare ad alti livelli di efficienza per rispondere istantaneamente ai fabbisogni energetici delle unità contrattili, una richiesta in continua evoluzione e resa necessaria dalle richieste dinamiche del corpo di sangue ossigenato. Il fabbisogno energetico miocardico è più pronunciato durante l’attività fisica, quando è richiesto un aumento di energia per mantenere la funzione cardiaca commisurata con i bisogni del corpo. Tuttavia, altre anomalie mitocondriali, oltre alla privazione energetica durante l’attività fisica, possono contribuire alle patologie riscontrate nei pazienti con scompenso cardiaco. Le anomalie mitocondriali nell’insufficienza cardiaca non sono solo una questione di ridotta capacità di generare ATP (anche se questa capacità è ridotta a riposo nello scompenso cardiaco rispetto al riposo in condizioni normali), ma possono essere anche direttamente correlate al danno e alla morte dei cardiomiociti e quindi alla progressione della patologia. I mitocondri anomali sono una delle principali fronti di produzione di specie reattive all’ossigeno (ROS – reactive oxygen species), che possono indurre danni cellulari. I mitocondri anomali possono promuovere la morte cellulare programmata attraverso il rilascio di citocromo C nel compartimento citosolico e l’attivazione delle caspasi. Pertanto, i mitocondri influenzano direttamente il danno e la morte cellulare in corso. Le anomalie mitocondriali sono state implicate anche nell’omeostasi aberrante del calcio cellulare, nella patologia vascolare della muscolatura liscia, nella rottura miofibrillare e nella differenziazione cellulare alterata, tutte questioni importanti nell’ambito delle malattie cardiovascolari, compresa l’insufficienza cardiaca.
Figura 1: Corrispondenza fra domanda e offerta di energia in caso di persona sana e di persona con scompenso cardiaco. Il delicato equilibrio fra la domanda di energia da parte del cuore e la fornitura di energia è ribaltato nello scompenso cardiaco, in cui l’offerta di energia non può soddisfare la domanda. Le terapie di nuova generazione possono migliorare gli standard di cura delle terapie esistenti rafforzando la produzione di energia mitocondriale.
ACE, enzima di conversione della angiotensina; ARB, bloccante del recettore dell’angiotensina II; ETC, catena di trasporto degli elettroni; HFpEF, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata; HFEF, insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta; ROS specie reattive all’ossigeno.
I MITOCONDRI NEI CARDIOMIOCITI
I mitocondri sono localizzati primariamente all’interno delle regioni sub-sarcolemmali, perinucleari e intrafibrillari dei cardiomiociti. Sebbene siano partner simbiotici con gli altri compartimenti cellulari, i mitocondri sono per molti versi, entità discrete. Le dinamiche mitocondriali sotto forma di fissione, fusione e autofagia sono processi altamente regolamentati, essenziali per la produzione di energia e per l’integrità strutturale degli organelli. Biogenesi mitocondriale alterata, frammentazione e iperplasia sono state osservate in studi sull’uomo e su modelli animali dello scompenso cardiaco. Questi effetti sembrano essere causati dall’espressione alterata delle proteine che regolano le dinamiche mitocondriali. Poiché molti di questi fattori sono i principali regolatori del metabolismo mitocondriale, questi cambiamenti potrebbero essere direttamente correlati alla ridotta capacità di ossidare i substrati degli acidi grassi spesso osservati nell’insufficienza cardiaca. I mitocondri hanno il proprio DNA (mtDNA) e un codice genetico distinto dal DNA nucleare della cellula ospite. L’mtDNA è di forma circolare, analoga al DNA trovato negli organismi inferiori e un’impronta digitale primitiva, residuo di origine batterica. Le pressioni della selezione evolutiva hanno portato i mitocondri a esternalizzare quasi tutte le loro esigenze di produzione di proteine ai loro ospiti cellulari. La stragrande maggioranza (> 99%) delle proteine mitocondriali provengono da DNA codificato nel nucleo. Queste proteine sono sintetizzate attraverso meccanismi di sintesi proteica cellulare, e sono attivamente importati nei mitocondri dai trasportatori di membrana mitocondriale. L’mtDNA codifica 13 sub-unità proteiche che si trovano all’interno di tre dei complessi proteici di trasporto degli elettroni e una manciata di RNA ribosomiale e di RNA di trasporto. Queste proteine sono prodotte in ribosomi specializzati o mitoribosomi, che sono fisicamente attaccati alla membrana mitocondriale interna. Molte cardiomiopatie familiari ereditarie (in età adulta o pediatrica) sono associate a mutazioni del mtDNA. Nell’uomo, i mitocondri sono ereditati per via materna a causa dell’elevata densità mitocondriale nell’uovo e la degradazione attiva dei mitocondri nello sperma durante la fecondazione. La vicinanza del mtDNA ai siti di produzione delle ROS mitocondriali (specie reattive all’ossigeno), la debolezza dei meccanismi di riparazione e una mancanza di istoni protettivi si combinano per rendere l’mtDNA particolarmente suscettibile al danno ossidativo e alla mutazione. La genetica mitocondriale contribuisce alle cardiomiopatie esprimendo proteine mutanti che influenzano l’omeostasi energetica. Con 1.000-10.000 geni per mitocondrio (poliploidia), la genetica mitocondriale opera su principi basati sulla popolazione (anziché su principi Mendeliani). L’mtDNA mutato si trova accanto a copie di quello non mutato, portando alla eteroplasmia mitocondriale. L’estensione dell’eteroplasmia nel mtDNA mutato influenza la suscettibilità alle malattie mitocondriali ereditarie. L’mtDNA mutato può essere riscontrato in 1 su 200 individui, una frequenza 20 volte superiore all’incidenza della malattia mitocondriale. Questa discrepanza indica che gli individui sani spesso ospitano mtDNA mutato che non ha conseguenze fenotipiche osservabili fino a quando non viene raggiunta una certa soglia di mutazione. Sebbene siano in una fase ancora iniziale dello sviluppo preclinico, esistono numerosi approcci innovativi per ridurre l’estensione dell’eteroplasmia utilizzando la modificazione del genoma (ingegneria genetica), che potrebbero alla fine portare a terapie efficaci per l’insufficienza cardiaca causata da malattia mitocondriale genetica. Dato che le anomalie mitocondriali, come l’aumento della produzione di ROS, le alterazioni energetiche mitocondriali, e la compromissione dell’omeostasi ionica mitocondriale, si osservano nelle malattie mitocondriali genetiche come nell’ insufficienza cardiaca HF, approcci innovativi che mirano alla disfunzione mitocondriale potrebbe condividere l’efficacia attraverso queste malattie.
Figura 2: Alterata capacità mitocondriale e disfunzione nello scompenso cardiaco. La ridotta capacità dei mitocondri di generare e trasferire energia all’interno delle cellule cardiache provoca deficit energetici, che influenzano tutti i processi cellulari che richiedono energia, in particolare i processi di contrazione e rilassamento.
LO SCOMPENSO CARDIACO È UNA MALATTIA BIOENERGETICA
La rete elettrica miocardica è costituita da una fornitura di ATP mitocondriale che trasferisce energia in tutta la cellula lungo i sistemi di tamponamento del fosfotrasferimento intracellulare. I mitocondri utilizzano fonti di carbonio dai substrati di cibo, che vengono catabolizzati e fatti passare attraverso il ciclo di Krebs e vengono poi incanalati attraverso una serie di reazioni redox (reazioni di ossido riduzione) lungo la membrana mitocondriale interna. L’ossidazione di questi substrati crea un gradiente elettrochimico protonico, prevalentemente nella forma del potenziale di membrana mitocondriale (ΔΨm). I protoni che rientrano nella matrice mitocondriale attraverso complessi V (l’ATP sintasi mitocondriale) liberano energia che provoca la fosforilazione dell’ADP, rigenerando ATP. L’ATP appena sintetizzato è trasferito rapidamente fuori dal mitocondrio e l’energia è conseguentemente distribuita in tutta la cellula tramite una rete di scambi di fosfato reversibili, primariamente catalizzati dalle reazioni associate alla creatinchinasi (CK) ed alla adenilato chinasi. Dagli studi è emersa considerevolmente l’evidenza che l’insufficienza cardiaca coinvolge la compromissione della produzione e del trasporto di energia. Tra gli studi che hanno esaminato direttamente l’energia nello scompenso cardiaco dell’uomo, tutti, eccetto tre, hanno notato qualche forma di compromissione energetica nello scompenso cardiaco. Il decremento bioenergetico si riflette in una diminuzione dell’ATP cellulare, nella fosfocreatina (PCr), o nel rapporto PCr/ATP. L’alterazione bioenergetica colpisce pazienti sia con HFrEF che con HFpEF. Anche se è difficile dirlo dalla popolazione eterogenea di pazienti inclusa nella Tabella 1, la progressione all’insufficienza cardiaca è probabile che sia associata ad un graduale calo di capacità di mantenere una riserva bioenergetica che alla fine raggiunge una soglia critica, oltre la quale i meccanismi endogeni non sono più in grado di compensare l’indebolimento dell’approvvigionamento energetico. I tentativi di migliorare la bioenergetica nell’insufficienza cardiaca tendono a concentrarsi sulla produzione di energia mitocondriale come obiettivo, poiché l’aumento diretto di creatina miocardica con l’integrazione orale di creatina è ostacolato da una ridotta capacità di trasportare la creatina nei cardiomiociti danneggiati. I muscoli scheletrici mostrano anche una disfunzione mitocondriale nello scompenso cardiaco, contribuendo all’esercizio di intolleranza che caratterizza lo stato di insufficienza cardiaca. È stata riportata anche una funzione mitocondriale anormale in pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con insulino-resistenza. Dato che i pazienti con HF spesso manifestano sia insufficienza renale che insulino-resistenza, il trattamento della disfunzione mitocondriale nello scompenso cardiaco trae benefici che vanno oltre il miglioramento della funzione cardiaca stessa. Diversi interventi sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici per stimolare la biogenesi mitocondriale nello scompenso cardiaco. Questi includono epicatechina e resveratrolo, che sono polifenoli naturali che si trovano in alimenti come vino rosso, thè verde e cioccolato fondente. Modelli preclinici per l’HF suggeriscono che queste molecole sono biologicamente attive, e sono stati riportati alcuni successi nel migliorare la funzione cardiaca in studi su piccoli gruppi di pazienti con infarto del miocardio, ma sono necessari studi più ampi con pazienti HF.
TABELLA 1 : Cambiamenti bioenergetici nell’insufficienza cardiaca nell’uomo
SELETTIVITA’ DEL SUBSTRATO MITOCONDRIALE
L’utilizzo del substrato nell’insufficienza cardiaca è stato ampiamente recensito in precedenza. Nel complesso, il metabolismo alterato del substrato sembra essere coinvolto a livello centrale nello scompenso cardiaco, sebbene la direzione delle alterazioni metaboliche sia complessa ed è probabile che dipenda dallo stadio particolare della progressione dell’HF e che si differenzi nella disponibilità del substrato (se il cuore è in uno stato ‘nutrito’ o ‘a digiuno’).
Il cuore utilizza diversi substrati contemporaneamente per produrre energia. L’ossidazione dei grassi acidi mitocondriali (FAO) è il substrato predominante utilizzato nel cuore sano di un uomo adulto, responsabile del 60-80% della produzione cardiaca di ATP, seguito, con contributi minori, da glucosio, lattato e corpi chetonici. In ogni caso, il cuore può spostare il contributo relativo di questi substrati nello sforzo di adattarsi alle diverse condizioni fisiologiche. In condizioni di basso contenuto di ossigeno, come l’ischemia e l’HF, si pensa che il contenuto di ATP diminuisca del 40%. Nell’HF, l’ossidazione dei grassi acidi e la capacità ossidativa dei mitocondri diminuisce e non può più mantenere livelli di ATP sufficienti, soprattutto nelle condizioni di aumentato carico di lavoro cardiaco, come per l’esercizio fisico. Il cuore scompensato sposta la sua fonte di carburante predominante dalla FAO (ossidazione degli acidi grassi) mitocondriale verso le vie glicolitiche. Questo spostamento è molto più evidente nelle fasi avanzate o terminali, ed è il 30% più efficiente dal punto di vista energetico nell’insufficienza cardiaca perché viene prodotto più ATP per mole di ossigeno durante l’ossidazione dei carboidrati. Numerosi studi che indagano l’ossidazione degli acidi grassi (FAO), l’ossidazione del glucosio, e (in misura minore) l’ossidazione dei corpi chetonici, puntano a stabilire un fenotipo metabolico, i meccanismi molecolari sottostanti, ed i potenziali bersagli terapeutici dello scompenso cardiaco. La riduzione dell’assorbimento in acidi grassi e l’ossidazione degli acidi grassi (FAO) che si verifica durante l’HF potrebbe essere dovuta agli alterati meccanismi molecolari responsabili del metabolismo degli acidi grassi. Per esempio, il livello dei recettori alfa attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR), un fattore di trascrizione altamente espresso nel cuore e responsabile del trasporto degli acidi grassi nei mitocondri e nei perossisomi, è stato segnalato per essere sotto regolato sia nei modelli animali che umani di HF. Allo stesso modo, il tessuto di animali e umani con HF ha una ridotta attività del fattore di trascrizione responsabile della biogenesi mitocondriale, co-attivatore PPAR-y (PGC)-1-alfa. Poiché questi fattori di trascrizione hanno un ruolo critico nella regolazione della produzione di energia mitocondriale cardiaca, questi dati suggeriscono che una diminuita attività delle PPAR-alfa e delle PGC-1-alfa potrebbe essere un importante precursore che conduce alla compromissione del FAO nell’ HF. Pertanto un’ulteriore inibizione del FAO per aumentare il flusso glicolitico via PPAR-alfa e/o PGC-1-alfa è un plausibile bersaglio terapeutico. I regolatori a piccole molecole di PGC-1-alfa sono necessari e modelli animali che sovraesprimono i fattori di trascrizione sono intrinsecamente problematici, apparentemente a causa della cardiomiopatia indotta dell’aumento della biogenesi mitocondriale. Allo stesso modo gli antagonisti PPAR-alfa nei modelli animali di HF hanno prodotto dati inconcludenti, considerando che i ligandi clinici PPAR-alfa sono ritenuti sicuri, ma la loro efficacia nella popolazione con scompenso cardiaco è attualmente sconosciuta. Sebbene la sicurezza dei ligandi PPAR-alfa sia promettente, sono necessarie ulteriori prove che dimostrino la loro efficacia sia nei modelli animali che in quelli umani con HF. I livelli di acidi grassi liberi circolanti potrebbero essere più alti nello scompenso cardiaco rispetto ad altre condizioni di salute dovute alla stimolazione ormonale. L’innalzamento dei livelli delle catecolamine sieriche aumenta le concentrazioni plasmatiche di acidi grassi liberi e successivamente stimola l’ossidazione degli acidi grassi (FAO). Di conseguenza, riducendo la disponibilità di acidi grassi liberi circolanti tramite antagonisti adrenergici transitori, potrebbe essere una terapia valida per inibire la FAO e aumentare la produzione di ATP glicolitico. Tradizionalmente gli antagonisti dei recettori beta-adrenergici sono usati nel HF grazie ai loro effetti ionotropici negativi che riducono il carico di lavoro del cuore e risparmiano ossigeno, diminuendo l’attività simpatica. Molti, come il carvedilolo, hanno dimostrato clinicamente di ridurre l’entità dell’infarto dopo l’ischemia, diminuendo l’attività simpatica, a seguito dell’inibizione dell’assorbimento di acidi grassi mitocondriali e dell’aumentata ossidazione del glucosio. La concentrazione di acidi grassi regolata a livello endogeno dal malonil-CoA, controlla l’attività della Carnitina O-Palmitoil-Transferasi 1 (CPT1), un enzima che limita la velocità di assorbimento di acidi grassi mitocondriali. Quanto i livelli intracellulari di malonil-CoA aumentano, il CPT1 viene inibito e l’assorbimento di acidi grassi mitocondriali viene interrotto.
La concentrazione intracellulare di malonil-CoA dipende dall’equilibrio tra la sua sintesi tramite l’acetil-CoA carbossilasi e degradazione tramite malonil-CoA decarbossilasi. Pertanto, la sovraregolazione dell’acetil-CoA carbossilasi o l’inibizione della malonil-CoA decarbossilasi accrescerebbe i livelli intracellulari di malonil-CoA, e impedirebbe l’assorbimento mitocondriale di acidi grassi liberi per ridurre la FAO. Come previsto, inibendo la malonil-CoA decarbossilasi nei modelli animali, gli studi hanno riferito un miglioramento della funzione cardiaca dopo l’ischemia, ridotta ossidazione degli acidi grassi (FAO), e un aumentato flusso glicolitico. Sono necessari ulteriori studi sugli inibitori della malonil-CoA decarbossilasi nei pazienti con scompenso cardiaco. Le tendenze nell’ossidazione del glucosio attraverso lo spettro dell’insufficienza cardiaca sono più variabili, in particolare tra i modelli animali di HF. Il substrato compensatorio che passa all’uso del glucosio è stato osservato sia nei modelli animali che in quelli umani, con un maggiore contributo proveniente dalla glicolisi. Stimolare l’ossidazione del glucosio mitocondriale sia direttamente che inibendo il catabolismo degli acidi grassi, è stato suggerita come una valida strategia terapeutica per compensare il cuore scompensato energeticamente affamato. Anche il metabolismo dei corpi chetonici sembra essere alterato nel HF. I chetoni si formano nel fegato attraverso il metabolismo degli acidi grassi, e forniscono una piccola riserva di substrato per l’ossidazione all’interno del miocardio. In condizioni come il diabete o l’inedia, il catabolismo chetonico è sovraregolato in risposta alla ridotta disponibilità di insulina e a livelli più elevati di acidi grassi. Gli studi hanno riportato un aumento dell’utilizzo di chetoni nell’insufficienza cardiaca severa negli esseri umani. Sono necessarie ulteriori ricerche per capire il ruolo dell’ossidazione dei chetoni nel miocardio scompensato e per determinare se mirare al metabolismo dei chetoni può essere una terapia plausibile per migliorare l’energetica nell’insufficienza cardiaca. Nuovi approfondimenti sulla regolazione della domanda del substrato metabolico nel cuore sono stati forniti dagli studi dei microRNA e dell’acetilazione dei residui mitocondriali di lisina. Le alterazioni nei livelli di microRNA attraverso qualsiasi numero di eventi di sovraregolazione e di sottoregolazione possono alterare l’utilizzo del substrato nel cuore. Alterazioni nei livelli di proteine modulati dall’espressione del microRNA sono stati proposti per avere importanti implicazioni per la glicolisi, la beta-ossidazione, il metabolismo chetonico, il ciclo di Krebs, e la catena di trasporto degli elettroni (ETC). Ad esempio, un aumento dei livelli di ROS può alterare la gestione del calcio nel HF, modificando il microRNA, che porta alla inibizione del reticolo sarco-endoplasmatico della trascrizione dell’ATPasi del calcio (SERCA) SR Ca2+. La modificazione post-traduzionale tramite l’acetilazione della lisina potrebbe avere un ruolo importante nella regolazione metabolica enzimatica nei mitocondri, come è stato suggerito dagli studi.
Figura 3: Il contributo mitocondriale attraverso i molteplici sintomi dell’insufficienza cardiaca.
La produzione aberrante di energia mitocondriale è coinvolta in molti sintomi che si riscontrano comunemente nei pazienti con insufficienza cardiaca, tra cui la disfunzione dell’apparato muscolo scheletrico e le patologie renali. LV, ventricolare sinistro.
IPERATTIVAZIONE DEL SNS – SISTEMA NERVOSO SIMPATICO
Poiché tutti i substrati convergono sui mitocondri, comprendere le anomalie specifiche che si verificano nel HF è di importanza centrale nello sviluppo di nuovi trattamenti. Gli incrementi nella produzione di ROS in molte eziologie di HF, sono un fenomeno che potrebbe essere direttamente correlato all’aumento del tono del sistema nervoso simpatico (SNS). Una sostenuta spinta simpatica e la circolazione cronicamente elevata di catecolamine – processi che sono normalmente transitori per mediare aumenti acuti nella gittata cardiaca – sono comunemente osservati nei pazienti HF (in particolare nei pazienti HFrEF). La stimolazione cronica dei recettori beta-adrenergici è stata correlata direttamente alla produzione mitocondriale di ROS attraverso la segnalazione del secondo messaggero mediata dal recettore adrenergico. L’inizio mediato dai ROS delle cascate di morte delle cellule, dipendenti dai mitocondri, che è stato osservato ripetutamente dopo l’attivazione cronica del sistema simpatico, porta a un declino generale nella funzione mitocondriale. Questi processi possono essere amplificati dalla formazione di aminocromi, metaboliti delle catecolamine, noti per alterare l’equilibrio redox mitocondriale. L’attenuazione della patologia HF con beta-bloccanti e renina, antagonista dell’angiotensina-aldosterone ha portato a sostanziali miglioramenti clinici ed è suscettibile di alleviare alcune delle disfunzioni mitocondriali che si accompagnano ad un aumento del tono simpatico. La capacità di completare le terapie di fondo esistenti con composti che mirano direttamente alla disfunzione mitocondriali è un nuovo paradigma potenzialmente promettente.
Figura 4: Ridotta produzione di energia mitocondriale lungo la membrana interna. I complessi enzimatici responsabili della produzione di energia sono confezionati nella membrana mitocondriale interna, spesso con l’aiuto di fosfolipidi come la cardiolipina. I mitocondri difettati spesso mostrano una morfologia alterata, una ridotta capacità di generazione di ATP, un aumento della produzione di specie reattive all’ossigeno (ROS), livelli anomali di cardiolipina e supercomplessi alterati.
AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI ROS (SPECIE REATTIVE ALL’OSSIGENO)
La produzione di ROS cellulari si verifica quando la formazione di ROS supera o esaurisce i segnali compensatori e travolge i sistemi di antiradicali endogeni. Le ROS sono prodotte in numerosi differenti siti nelle cellule, sia all’interno che al di fuori dei mitocondri (come visto in dettaglio in precedenza). La produzione mitocondriale di ROS avviene in diversi siti sia lungo la membrana mitocondriale interna che nella matrice mitocondriale, rispettivamente dai componenti della ETC (catena di trasporto degli elettroni) e dal ciclo di Krebs. La produzione di ROS è tipicamente bassa in condizioni fisiologiche normali, ed è tenuto sotto controllo da sistemi di antiradicali intracellulari e intramitocondriali. Livelli patologici di ROS nel cuore si verificano tipicamente quando la produzione di ROS supera i ritmi della capacità endogena di contrasto degli antiradicali. Le ROS (e altri intermediatori reattivi associati) possono danneggiare le proteine ed i lipidi, innescano la cascata di morte delle cellule ed evocare collassi sincroni nella rete energetica cellulare. L’intensificazione della produzione mitocondriale di ROS e il danno mediato a valle dai ROS è stato riportato sia in pazienti con HF che in modelli preclinici della malattia. Sebbene le ROS siano tipicamente associate a stati patologici, i livelli di ROS nel cuore sono di per sé meglio caratterizzati dal termine ‘ormesi’: piccole quantità possono evocare segnali adattivi e creare benefiche risposte compensatorie. Una modesta produzione di ROS ha dimostrato di mediare la segnalazione benefica del miocardio coinvolta nelle risposte fisiologiche come pulsioni simpatiche (transitorie), molti paradigmi di pre-condizionamento, controllo della qualità mitocondriale cardiaca ed esercizio fisico. È noto che l’esercizio fisico aumenta meccanismi endogeni antiradicali dei ROS, ripristina l’efficienza bioenergetica nei modelli suini di HFpEF, e migliora i sintomi e la qualità della vita negli studi che coinvolgono pazienti con HFrEF e HFpEF. Coerentemente con il concetto di ormesi dei ROS, diversi studi hanno notato che la somministrazione di alte dosi di ROS spazzine può abolire gli effetti benefici dell’esercizio fisico compreso gli uomini che assumono integratori di vitamina C ed E per via orale. La produzione mitocondriale di ROS dipende dal potenziale di membrana mitocondriale. L’espressione aumentata delle proteine di disaccoppiamento mitocondriale nel HF potrebbe essere un meccanismo compensatorio per ridurre i ROS mediante ‘disaccoppiamento per sopravvivere’, per cui una riduzione del potenziale di membrana mitocondriale si ipotizza che riduca l’emissione di ROS dai mitocondri. Questa visione è popolare e quasi dogmatica, ma la diminuzione della produzione di ROS per disaccoppiamento è un effetto prominente durante la respirazione dello stato mitocondriale 4 (senza ADP). I mitocondri nel cuore, tuttavia, non respirano mai nello stato 4. La produzione patologica di ROS nei cardiomiociti è probabile che sia più strettamente legata alla diminuzione o al crollo del potenziale di membrana e/o all’esaurimento delle riserve di NADPH, per cui la produzione di ROS stravolge la capacità degli antiradicali endogeni attraverso i meccanismi dipendenti dalla membrana mitocondriale. La ripetuta mancanza di benefici dei composti di antiradicali dei ROS in studi clinici su pazienti con HF continua ad affliggere lo sviluppo di farmaci cardiovascolari, suggerendo che la pulizia dei radicali dell’ossigeno di per sé non sia un meccanismo d’azione plausibile per ottenere miglioramenti a lungo termine nel HF. La mancanza di permeabilità tissutale, la scarsa selettività intracellulare e l’inefficacia delle dosi terapeutiche potrebbe contribuire all’attuale cattiva traduzione dei benefici degli antiossidanti. Questo approccio alla terapia, tuttavia, potrebbe alla fine avere successo quando nuovi composti antiradicalici che superino i problemi di permeabilità e di capacità di colpire il bersaglio, come XJB-5-131, mito TEMPO, e EUK8/EUK134, saranno testati sull’uomo.
ANOMALIE DELLA CATENE DI TRASPORTO DEGLI ELETTRONI (ETC) MITOCONDRIALE
Decrementi nei singoli complessi di trasporto degli elettroni, in particolare le attività del complesso I e/o complesso IV, sono state osservate nei modelli animali ed in quelli umani con HF. Le proteine del sistema di trasporto degli elettroni sembrano aggregarsi in supercomplessi funzionali e una perdita di supercomplessi mitocondriali che si postula avere un ruolo causale nella generazione di ROS mitocondriali è stata notata nello scompenso cardiaco. Diversi approcci sono in fase di sviluppo per migliorare l’efficienza della ETC nel HF. La riserva di coenzima Q (ubiquinol / ubiquinon e CoQ) comprende un ciclo redox del coenzima presente nella catena di trasporto degli elettroni. Il CoQ è tipicamente sintetizzato de novo e subisce una riduzione a due elettroni da substrati alimentati nei complessi I e II, e viene quindi ossidato poiché dona elettroni al complesso III. Come il ciclatore redox, la coppia unica ubiquinol / ubichinon può sia accettare che donare elettroni, a seconda del potenziale redox. La riduzione incompleta di un elettrone del CoQ produce semichinone, che è esso stesso un radicale altamente reattivo. Una riserva ridotta di CoQ alimenta potenzialmente gli elettroni ‘indietro’ verso il complesso I, che si traduce in un trasferimento inverso di elettroni e generazione di ROS. La diminuzione della circolazione di CoQ è stata osservata in pazienti con HF, con una correlazione inversa osservata tra plasma e mortalità. Nello studio Q-SYMBIO è stata testata l’efficacia di CoQ in un piccolo gruppo di studio controllato in doppio cieco con placebo in pazienti con HF e ha mostrato una diminuzione della mortalità dopo due anni di trattamento. Sebbene lo studio Q-SYMBIO era piuttosto piccolo, i risultati promettenti suscitano interesse nello sviluppo di altri CoQ analoghi che colpiscano più efficacemente i mitocondri. Nuovi composti di quinone che sono legati a lipofili, con porzioni cationiche di trifenilfosfonio, come MitoQ, SkQ e altri plastochinoni, potrebbero migliorare la consegna di CoQ ai mitocondri e hanno mostrato qualche promessa in modelli preclinici di scompenso cardiaco. Un problema potenziale dell’uso di questi composti è che sono autolimitanti, e possono depolarizzare i mitocondri e inibire la respirazione mitocondriale ad alte concentrazioni. Molti analoghi sintetici del CoQ sono in fase di sviluppo, incluso EPI-743 e idebenone. Questi composti hanno mostrato risultati promettenti in piccoli studi di malattia mitocondriale genetica, ma non sono ancora stati testati in studi più ampi sull’insufficienza cardiaca nell’uomo. Fosfolipidi aberranti della membrana mitocondriale nel HF sono integralmente coinvolti nella disfunzione della ETC. Un fosfolipide della membrana essenziale per la funzione ottimale della catena di trasporto degli elettroni (ETC), il cui contenuto e la cui composizione sono alterati nell’insufficienza cardiaca, è la cardiolipina. La cardiolipina risiede nella membrana mitocondriale interna e, a differenza della maggior parte dei fosfolipidi che hanno due code aciliche, la cardiolipina ha quattro catene aciliche. Nei cuori dei mammiferi, queste catene sono arricchite con acido linoleico. I decrementi di cardiolipina sono stati osservati sia in pazienti pediatrici che adulti con HF. La cardiolipina è essenziale per l’attività dei complessi della ETC, dei trasportatori di membrana, dell’omeostasi ionica mitocondriale e della produzione di ROS. Dato che la maggior parte dei complessi mitocondriali associati con la produzione di energia sono oligomeri composti di molte subunità, la cardiolipina si propone di agire come ‘colla’ molecolare che tiene insieme queste subunità. Approcci mirati alla cardiolipina possono migliorare il trasporto di elettroni attraverso la ETC e questo potrebbe portare un benefico nel trattamento dello scompenso cardiaco. Un composto che prende di mira la cardiolipina nei mitocondri che è attualmente in sviluppo clinico è il peptide MTP-131 permeabile alle cellule (anche chiamato elamipretide o Bendavia). Un analogo del MTP-131 (SS-31) è stato casualmente scoperto da Szeto e Schiller nel tentativo di identificare piccoli peptidi aventi proprietà di legame del recettore oppioide. L’ MTP-131 non ha una attività distinguibile del un recettore oppioide, ma si è scoperto che localizzandosi nella membrana mitocondriale interna, riduceva l’ischemia miocardica, il danno da riperfusione, e permetteva di migliorare la funzione renale e di ripristinare la funzione del sistema muscolo scheletrico. L’ MTP-131 non è un diretto antiossidante di ROS, e si ipotizza che agisca interagendo con la cardiolipina1 per interrompere il circolo vizioso di ossidazione della cardiolipina mediata dalle ROS e la conseguente perdita di energia. Il miglioramento dell’energia mitocondriale mediato dal MTP-131 è stato osservato attraverso numerosi tessuti differenti in modelli animali della malattia, compreso il miocardio. È da notare che l’MTP-131 può migliorare la bioenergetica mitocondriale, migliorando la formazione di supercomplessi respiratori. (D.A. Brown, opera inedita). L’MTP-131 è attualmente oggetto di indagine in diversi studi clinici di fase II. Diversi studi preclinici in modelli murini di HF hanno dimostrato l’efficacia del MTP-131. In un modello murino di scompenso cardiaco indotto da costrizione aortica, l’MTP-131 ha dimostrato di migliorare la funzione ventricolare sinistra, di ridurre il rimodellamento ipertrofico, restaurando la funzione mitocondriale. In studi complementari, la somministrazione di MTP-131 ha dimostrato di ridurre sostanzialmente il rimodellamento disadattivo, di preservare la funzione cardiaca, di abbassare il sovraccarico di calcio mediato beta-adrenergicamente, e di ripristinare l’espressione mitocondriale della proteina. Un miglioramento sostanziale della funzione cardiaca con MTP-131 è stata dimostrata in un modello suino di HFpEF e in un modello canino di HFrEF. I miglioramenti benefici nelle frazioni di eiezione sono stati associati ad una migliorata attività o espressione dei complessi I, IV e V mitocondriali, e una normalizzazione dei livelli di cardiolipina. Visto che la sindrome dell’insufficienza cardiaca influenza molti tessuti diversi, le prove che l’MTP-131 migliora anche la funzione muscolo scheletrica, la capacità di praticare esercizio fisico, e la funzione renale, si aggiungono alle promesse di questa terapia emergente.
I BLOCCANTI DEL MPTP (PORO DI TRANSIZIONE DELLA PERMEABILITA’ MITOCONDRIALE)
Il poro di transizione delle permeabilità mitocondriale (MPTP) è un poro non specifico che si apre in risposta all’aumento dei livelli di calcio e alla sfida ossidativa, ed è associato con la produzione di ROS, con la morte cellulare apoptotica, e con la disfunzione mitocondriale. La maggiore propensione all’apertura del MPTP si verifica sia nelle malattie cardiache acute che in quelle croniche, e numerosi studi preclinici hanno dimostrato l’efficacia nelle patologie cardiache dei bloccanti del MPTP, come la ciclosporina, NIM811 e TRO40303. Sebbene l’apertura del MPTP sia stato storicamente pensato come un evento patologico che porta alla morte delle cellule, gli studi più recenti di oggi suggeriscono che l’apertura transitoria del MPTP potrebbe essere un meccanismo di ripristino fisiologico per prevenire il sovraccarico di calcio mitocondriale. Aperture rare e transitorie del MPTP sono state osservate nei singoli mitocondri dei cardiomiociti primari. Le aperture piccole e brevi del MPTP sono risultate più frequenti nei cardiomiociti di pazienti HF e sono state associate con la depolarizzazione transitoria ed il rilascio di calcio mitocondriale. Se l’apertura di questi pori potrebbe essere un normale meccanismo di compensazione simile alle ‘valvole di rilascio della pressione’, il concetto di trattare l’insufficienza cardiaca bloccandoli diventa sempre più difficile. La perdurante incertezza sull’identità molecolare del MPTP complica ulteriormente lo sviluppo di nuove terapie che agiscano in modo mirato sui pori. L’MPTP sembra essere composto da ATP sintasi (complesso V), e da dimeri, e sembra essere recintato dal calcio contenuto nella matrice mitocondriale tramite la ciclofilina D. Gli studi clinici non sono riusciti a dimostrare l’efficacia nella maggior parte di essi, ma non in tutti: tuttavia la maggior parte di questi studi sono focalizzati sulla riduzione dell’ischemia cardiaca acuta e sul danno da riperfusione, e non nel limitare la disfunzione ventricolare sinistra nell’insufficienza cardiaca. La somministrazione cronica della ciclosporina è stata collegata con le patologie renali e l’immunosoppressione, e la ciclosporina è stata scoperta evocare ipertensione sistemica in modelli suini di HFpEF. Di conseguenza, la ciclosporina non è un approccio appropriato a lungo termine nella gestione del HF. Sono necessari ulteriori lavori su altri bloccanti del MPTP per determinare se l’inibire o il ritardare l’apertura del MPTP possa essere un approccio clinicamente plausibile o meno per alterare la progressione dell’insufficienza cardiaca.
OMEOSTASI IONICA CELLULARE / MITOCONDRIALE
Una gestione aberrante di diversi ioni all’interno dei mitocondri è stata osservata, soprattutto in modelli animali di HF. I livelli elevati di ferro libero possono aumentare le ROS attraverso la chimica di Fenton. Modificazioni nella gestione del ferro cellulare sono state notate nel HF, e i chelanti del ferro disponibili per via orale come il deferiprone sembrano redistribuire il ferro dai tessuti, compreso dallo spazio mitocondriale, nella circolazione. Sebbene esista un potenziale per il trattamento del HF attraverso la chelazione del ferro cellulare, finora nessuno studio ha mostrato miglioramenti funzionali del cuore scompensato, anche se sono attualmente in corso diversi studi clinici. La gestione del calcio cellulare, che porta a decrementi nell’accoppiamento eccitazione – contrazione, è stata evidenziata fra le eziologie dell’insufficienza cardiaca e contribuisce a problemi meccanici cardiaci e all’aritmogenesi. I mitocondri possono influenzare direttamente le dinamiche del calcio cellulare, perché molte delle pompe legate alle membrane necessarie per il rilascio di calcio citosolico e per la sua rimozione, dipendono dall’energia e dalle ROS (specie reattive all’ossigeno). La manipolazione alterata del calcio è implicata nel HFpEF, in cui le dinamiche del calcio anomalo ostacolano il rilassamento. La somministrazione a breve termine di ivabradine per rallentare la frequenza cardiaca porta modesti benefici in pazienti con HFpEF, apparentemente fornendo più tempo per il rilassamento calcio- dipendente. La stragrande maggioranza del sequestro di calcio nel reticolo sarcoplasmatico, che è obbligatorio per il rilassamento diastolico, avviene attraverso SERCA2a (ATPase del calcio 2a del reticolo sarco-endoplasmatico), che ha dimostrato di essere sottoregolato nello scompenso cardiaco. La sovraespressione di SERCA2a ha mostrato risultati promettenti in modelli animali di HF, sebbene continuano a esistere molte barriere (come lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti) che impediscono che il trasferimento genico realizzi la sua piena traduzione potenziale. Inoltre, un aumento di ROS può ossidare le proteine associate al recettore della rianodina nel canale di rilascio del calcio, che può portare alla fuoriuscita di calcio dal reticolo sarcoplasmatico durante la diastole. Anche i livelli di sodio intracellulare aumentati nel HF contribuiscono ad una cattiva gestione del calcio attraverso meccanismi che coinvolgono lo scambio di sodio-calcio. Dato che il calcio è centrale per mantenere il bilanciamento della domanda – offerta bioenergetica, il sovraccarico di sodio altera il flusso di calcio cellulare mitocondriale e compromette la corrispondenza della domanda – offerta bioenergetica nell’insufficienza cardiaca. Alcuni studi sugli inibitori dello scambiatore mitocondriale sodio – calcio (- litio), come il CGP-37157, hanno dimostrato di migliorare la funzione cardiaca in modelli preclinici di HF, anche se sono in una fase iniziale di sviluppo. L’inibizione dello scambiatore sarcolemmale di sodio – calcio potrebbe rappresentare un approccio promettente, come dimostrato in uno modello preclinico di HFpEF. Un altro composto in fase di sviluppo clinico creato per migliorare l’efficienza cardiaca nello scompenso cardiaco è l’omeocamtiv mecarbil (CK-1827452). Questo farmaco aumenta la sensibilità al calcio dei miofilamenti, la quale prolunga la durata della sistole sia nei modelli animali che in quelli umani di HF. Sono stati condotti due importanti studi randomizzati, in doppio cieco, nella fase II, che mettono a confronto l’omecamtiv mecarbil con il placebo. Nello studio ATOMIC-HF, l’omecamtiv mecarbil è stato somministrato per 48 ore per via endovenosa a pazienti con scompenso cardiaco acuto. Nel complesso, il risultato dello studio è stato neutrale (con qualche evidenza di un beneficio sintomatico per la somministrazione a dosi più elevate), ma ha suggerito che l’omecamtiv mecarbil è sicuro. Nello studio COSMIC-HF, una formulazione orale di omecamtiv mecarbil è stata associata con miglioramenti della funzione cardiaca in 20 settimane, con un effetto che persisteva per 4 settimane dopo l’interruzione della somministrazione del farmaco, suggerendo che il migliorato funzionamento del cuore aveva prodotto un rimodellamento strutturale positivo. Nonostante la promessa dell’omecamtiv mecarbil, restano le preoccupazioni per livelli elevati di troponina sierica, inefficienza metabolica e compromissione del rilassamento cardiaco, che devono essere alleviate da studi clinici più ampi per comprendere appieno se questo approccio può migliorare la prognosi nell’insufficienza cardiaca.
CONCLUSIONI
La stragrande maggioranza degli studi sull’insufficienza cardiaca degli ultimi dieci anni sono stati neutri ed i tassi di eventi fatali rimangono inaccettabilmente alti. Forse la cosa più allarmante è che non esistono comprovate terapie per la popolazione di pazienti con HF cronico in fase di peggioramento o HFpEF, che costituiscono la maggioranza dei pazienti HF. Inoltre, sebbene il blocco sistemico delle risposte neuro-ormonali disadattive ha portato a migliorare gli esiti nello HFrEF, questi agenti abbassano anche la pressione sanguigna e/o il battito cardiaco, e lo sviluppo di nuovi farmaci emodinamicamente attivi da aggiungere gradualmente alle terapie esistenti, solleva problemi di sicurezza e di tollerabilità. Pertanto un’ideale nuova terapia sarebbe emodinamicamente neutra e incentrata sul miocardio come fulcro del meccanismo terapeutico. In questo contesto, prove schiaccianti sia da studi preclinici che da studi clinici indicano un’insufficienza bioenergetica nello scompenso cardiaco. Gli studi, che utilizzano modelli preclinici della malattia continuano a far progredire la nostra comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari che contribuiscono alla scarsa bioenergetica del cuore scompensato. Esiste un potenziale considerevole per riempire questo bisogno inappagato di mitigare gli oneri economici e di ridurre i sintomi nei pazienti HF, focalizzandosi sullo sviluppo di nuove modalità terapeutiche che hanno come bersaglio le anomalie mitocondriali nell’insufficienza cardiaca.
Articolo originale “Mitochondrial function as a therapeutic target in heart failure” original article
