Risultati di Q-SYMBIO: uno Studio Randomizzato in Doppio Cieco
L’EFFETTO DEL COENZIMA Q10 SULLA MORBILITÀ E MORTALITÀ NELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA
RISULTATI DI Q-SYMBIO: UNO STUDIO RANDOMIZZATO IN DOPPIO CIECO
AUTORI:
Svend A. Mortensen, MD, DSC,Franklin Rosenfeldt, MD,y Adarsh Kumar, MD, PHD,z Peter Dolliner, MD,x
Krzysztof J. Filipiak, MD, PHD,k Daniel Pella, MD, PHD,{ Urban Alehagen, MD, PHD,# Günter Steurer, MD,x
Gian P. Littarru, MD,
ASTRATTO
PAROLE CHIAVE:
insufficienza cardiaca cronica, terapia metabolica, coenzima Q10, studio randomizzato – controllato, ubichinone.
OBIETTIVI
Questo studio multicentrico, randomizzato e controllato ha valutato il coenzima Q10 (CoQ10) come trattamento aggiuntivo nell’insufficienza cardiaca cronica (HF).
BACKGROUND
Il CoQ10 è un cofattore essenziale per la produzione di energia ed è anche un potente antiossidante. Un basso livello di CoQ10 miocardico è correlato alla gravità dell’insufficienza cardiaca. I precedenti studi randomizzati controllati sul CoQ10 nello scompenso cardiaco erano sottodimensionati per affrontare i principali obiettivi clinici.
METODI
Diversi pazienti con scompenso cardiaco da moderato a grave sono stati assegnati in modo casuale in uno studio prospettico di 2 anni, e sono stati loro somministrati 100 mg di CoQ10 per tre volte al giorno, o placebo, in aggiunta alla terapia standard.
Gli obiettivi primari a breve termine, a 16 settimane, sono stati i cambiamenti nella classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), nel test del cammino di 6 minuti, e nei livelli del peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B. L’obiettivo primario a lungo termine, a 2 anni, era costituito da eventi cardiovascolari avversi maggiori compositi, come determinato da un’analisi del tempo fino al primo evento.
RISULTATI
Sono stati arruolati un totale di 420 pazienti. Non ci sono stati cambiamenti significativi negli obiettivi a breve termine. L’obiettivo primario al ungo termine è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo CoQ10 rispetto al 26% nel gruppo placebo (rapporto di rischio: 0,50; intervallo di confidenza al 95%: da 0,32 a 0,80; p ¼ 0,003) mediante analisi ITT – intention to treat. I successivi obiettivi secondari erano significativamente più bassi nel gruppo CoQ10 rispetto al gruppo placebo: la mortalità cardiovascolare (9% vs. 16%, p ¼ 0,026), mortalità per tutte le cause (10% vs. 18%, p ¼ 0,018) e incidenza dei ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco (p ¼ 0,033). Inoltre, è stato riscontrato un miglioramento significativo della classe NYHA nel gruppo CoQ10 dopo 2 anni (p ¼ 0,028).
CONCLUSIONI
Il trattamento a lungo termine con CoQ10 dei pazienti con scompenso cardiaco cronico è sicuro, esso migliora i sintomi e riduce i gravi eventi cardiovascolari avversi. (Coenzima Q10 come trattamento aggiuntivo dello scompenso cardiaco cronico: uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, focalizzato sui sintomi, sullo stato di biomarcatori [peptide natriuretico celebrale – BNP], e sui risultati a lungo termine [ricoveri/mortalità]; ISRCTN94506234) (J Am Coll Cardiol HF 2014;2:641–9) © 2014 dalla fondazione americana College of Cardiology.
ABBREVIAZIONE E ACRONIMI
CI = intervallo di confidenza
CoQ10 = coenzima Q10
EF = frazione di eiezione
HF = insufficienza cardiaca
HR = rapporto di rischio
MACE = maggiore evento cardiovascolare avverso
6MWT = test del cammino di 6 minuti
NT-proBNP = peptide natriuretico di tipo N-terminale pro-B
NYHA = Heart Association- associazione cardiologica – di New York
RCT = studio randomizzato e controllato
VAS = scala analogica visiva
La terapia ottimale dello scompenso cardiaco (HF) è una sfida considerevole. I trattamenti standard
sono somministrati per bloccare piuttosto che per migliorare i processi cellulari e alcune importanti richieste del miocardio potrebbero non essere soddisfatte. Vi sono molteplici cause del HF, ma la disfunzione della bioenergetica che porta alla carenza di energia dei miociti cardiaci potrebbe essere un importante meccanismo contributivo. Il coenzima Q10 (CoQ10) è un potente antiossidante liposolubile, nonché un componente redox centrale della catena di trasporto degli elettroni e della sintesi di adenosin-trifosfato (ATP).
Un contenuto ridotto di CoQ10 nel tessuto miocardico è stato dimostrato in pazienti con scompenso cardiaco (HF), che è correlato con la gravità dei sintomi ed il grado di disfunzione del ventricolo sinistro. Il basso livello di CoQ10 plasmatico è stato dimostrato essere un predittivo indipendente di mortalità nell’insufficienza cardiaca (HF), ma questo non è stato replicato in nessun altro studio osservazionale. Le meta-analisi pubblicate in merito agli studi randomizzati controllati (RCT) con il CoQ10 nell’insufficienza cardiaca (HF) hanno per lo più indicato un effetto positivo sulla frazione di eiezione (EF) ventricolare sinistra, con o senza miglioramento nella classe funzionale della New York Heart Association (NYHA).
Gli RTC (studi randomizzati controllati) sono stati sottodimensionati per affrontare i principali obiettivi clinici. In due revisioni sistematiche c’era sia una tendenza non significativa verso una riduzione della mortalità, che nessun effetto sulla mortalità totale da parte del CoQ10.
Riportiamo i risultati di Q-SYMBIO, uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco e controllato, multicentrico, sul CoQ10 come trattamento aggiuntivo per lo scompenso cardiaco cronico, focalizzato sui cambiamenti nei sintomi, sullo stato dei biomarcatori e sul risultato a lungo termine.
METODI
I pazienti sono stati arruolati in 17 centri, europei, asiatici e australiani, dal 2003 al 2010. Q-SYMBIO è stato condotto seguendo le linee guida di buona pratica clinica. Nei precedenti studi RCT con il CoQ10 nel HF, gli autori miravano a un livello sierico di CoQ10 di almeno 2 mg/ml, utilizzando un dosaggio da 100 a 200 mg al giorno, per ottenere a effetto clinico positivo. Un dosaggio di CoQ10 di 100 mg per due volte al giorno, ha fornito un migliore assorbimento ed un maggiore livello sierico rispetto al dosaggio di 200 mg per una volta al giorno, probabilmente a causa di un fenomeno di saturazione con un ritardo dell’assorbimento nell’intestino tenue.
Nello studio Q-SYMBIO, abbiamo selezionato il dosaggio di CoQ10 per il gruppo di trattamento, che deve essere di 100 mg per 3 volte al giorno per garantire un aumento significativo del livello sierico.
I dati dello studio dai moduli delle cartelle cliniche sono stati inviati dagli investigatori al Data and Safety Monitoring Board (consiglio per il monitoraggio dei dati e della sicurezza), che ha valutato alla cieca tutti i possibili eventi negativi nei due bracci di trattamento. I risultati clinici sono stati giudicati in modo cieco dal comitato Clinical Endpoint Committee. Tutte le analisi sono state eseguite da operatori statistici indipendenti dopo la conclusione dello studio.
Lo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale e dal comitato etico regionale di ciascuna istituzione partecipante e dai comitati etici nazionali competenti, ed è stato ritenuto conforme alle linee guida etiche della Dichiarazione di Helsinki. A tutti i pazienti è stato fornito un consenso informato scritto. Lo studio è stato registrato all’International Standard Randomised Controlled Trial – istituto internazionale degli standard per gli studi randomizzati e controllati – registro (ISRCTN), numero (ISRCTN94506234).
OBIETTIVI
Lo studio aveva un obiettivo suddiviso in 2 fasi. Lo scopo della parte a breve termine (16 settimane) dello studio è stato una valutazione in cieco dei sintomi dei pazienti (classe funzionale NYHA) e dello stato funzionale con scala analogica visiva (VAS) per sintomi, un test del cammino di 6 minuti (6MWT) ed ecocardiografia (frazione di eiezione EF ventricolare sinistra e dimensioni della cavità). Sono stati ottenuti campioni di siero per la determinazione del CoQ10 e del peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale (NT-proBNP), un biomarcatore dell’insufficienza cardiaca (HF).
L’obiettivo della parte a lungo termine (106 settimane) dello studio è stato quello di testare, basandosi su uno studio ITT (intention to treat) se il CoQ10 potrebbe ridurre la morbidità e la mortalità delle malattie cardiovascolari nello scompenso cardiaco (HF), come punto finale composito. Gli obiettivi primari a breve termine erano la classe funzionale NYHA, il test 6MWT ed il NT-proBNP. Un obiettivo secondario era il punteggio dei sintomi basato sulla scala VAS: dispnea, astenia, ed il cambiamento dei sintomi.
L’obiettivo primario a lungo termine era costituito da eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), consistenti di degenza ospedaliera non pianificata a seguito di un peggioramento dell’insufficienza cardiaca (HF), morte per malattie cardiovascolari, impianto di un dispositivo meccanico di assistenza o trapianto cardiaco urgente; è stata utilizzata un’analisi del tempo fino al primo evento. Gli obiettivi secondari a lungo termine erano la classe funzionale NYHA, il NT-proBNP, l’ecocardiografia e la mortalità.
PAZIENTI
I pazienti erano ritenuti idonei per l’arruolamento se avevano scompenso cardiaco cronico in classe funzionale NYHA III o IV. I pazienti sono stati inclusi con sintomi e segni tipici dell’insufficienza cardiaca (HF). Non è stato utilizzato un parametro di soglia specifico in riferimento all’EF. I criteri di iscrizione alla sperimentazione sono elencati nella Tabella n.1.
TABELLA 1
PROGETTAZIONE DELLO STUDIO E FOLLOW-UP
I pazienti che avevano soddisfatto tutti i criteri di inclusione erano stati ulteriormente valutati per l’ammissibilità nel periodo di rodaggio di 2 settimane nel quale sono stati loro somministrate delle pastiglie di placebo 3 volte al giorno. I pazienti sono stati valutati all’inizio e alla fine del periodo di rodaggio per quanto riguarda la classificazione funzionale NYHA, la scala VAS, il test 6MWT e la ecocardiografia.
I campioni di siero sono stati ottenuti per la misurazione di CoQ10 e di NT-proBNP. I pazienti curati con la terapia standard stabile per l’insufficienza cardiaca (HF) sono stati randomizzati in gruppi paralleli, uno al quale somministrare il CoQ10 e l’altro delle capsule identiche di placebo.
Il codice di randomizzazione è stato preparato da un software generatore casuale di numeri in blocchi da 6 ed è stato mantenuto in buste sigillate. Le confezioni di farmaci codificate con numero sequenziale sono stati distribuiti sotto la supervisione centrale di un farmacista al centro locale con l’istruzione di assegnare nuovi pazienti al prossimo numero casuale disponibile.
I parametri clinici sono stati registrati nuovamente dopo 16 settimane con VAS, 6MWT ed ecocardiografia, e sono stati ripetuti campioni di siero per CoQ10 e per NT-proBNP. Una panoramica del tempo di registrazione degli effetti fino a 106 settimane è mostrata nella Tabella n.2.
TABELLA 2
Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato per la durata prevista dallo studio. I pazienti sono stati censurati quando hanno raggiunto il loro primo endpoint primario (MACE), e solo il primo evento è stato incluso in questa analisi. Ai pazienti è stato offerto di continuare ad assumere il farmaco nello studio cieco dopo un MACE (per esempio degenza ospedaliera per scompenso cardiaco) fino a due anni dalla randomizzazione. I pazienti sottoposti a un impianto di un dispositivo di ri-sincronizzazione cardiaca sono stati censurati al momento dell’impianto.
Non sono stati inseriti dispositivi per il peggioramento dello scompenso cardiaco, ma come conseguenza della logistica nei centri dopo che questa terapia è stata introdotta mentre il nostro studio era già in corso. I pazienti in lista per il trapianto di cuore allo stato 2, sono stati censurati al momento del ricovero per la procedura. Questo non era un obiettivo ma una procedura opzionale a causa dell’arrivo di un donatore compatibile.
La degenza ospedaliera per peggioramento dell’insufficienza cardiaca è stata definita come il verificarsi di sintomi crescenti e come la necessità di un trattamento endovenoso con diuretici. È stata inoltre registrata la necessità di utilizzare il supporto inotropo e l’uso del pompaggio del palloncino intra-aortico. Nello studio Q-SYMBIO, la degenza ospedaliera entro 30 giorni dalla randomizzazione in entrambi i gruppi non è stata conteggiata nei punti di arrivo primari. In precedenti studi osservazionali sono stati riscontrati miglioramenti nei sintomi dell’insufficienza cardiaca approssimativamente dopo 4 settimane (fino a 12 settimane) di somministrazione di integratori di CoQ10. Da prove di assorbimento, è stato stimato che sarebbero necessarie almeno 2 settimane prima che il livello sierico incrementato possa essere tradotto in un aumento del contenuto mitocondriale di CoQ10. Sulla base di questa stima, abbiamo deciso che un periodo di soppressione di 30 giorni sia la tempistica più appropriata. È stata applicata l’incorporazione di una precoce quarantena in altri studi RCT sull’insufficienza cardiaca (HF). Tutti i possibili effetti avversi sono stati monitorati dall’inizio dello studio. Il codice di randomizzazione non era disponibile per i ricercatori, per i partecipanti o gli statistici in qualsiasi momento durante lo studio fino a quanto tutto il materiale ed i dati non sono stati raccolti, tutti i campioni di sangue non sono stati analizzati e le analisi statistiche non sono state eseguite.
Lo studio Q-SYMBIO è stato chiuso nell’autunno del 2012 dal Comitato Direttivo prima che il numero previsto di 550 pazienti sia stato raggiunto come conseguenza di un basso tasso di reclutamento. Il DSMB non è stato coinvolto nella decisione di interrompere la sperimentazione ed il codice è stato violato dopo che l’analisi statistica finale è stata eseguita e il database era stato bloccato.
DETERMINAZIONE DEL COENZIMA Q10 SIERICO E DEL PEPTIDE NATRIURETICO DI TIPO PRO-B N-TERMINALE SIERICO.
È stato prelevato un campione di 25 ml di sangue venoso per la misurazione del CoQ10 sierico e del NT-pro BNP sierico, mentre i pazienti erano a riposo, a digiuno prima della colazione e dell’assunzione di farmaci.
Il siero è stato isolato dai campioni di sangue tramite centrifugazione a 3.000 g, ed è stato successivamente conservato a -20°C o a -80°C (per stoccaggio >6 mesi). I campioni di siero sono stati studiati per indagare i livelli di CoQ10 utilizzando la cromotografia liquida ad alte prestazioni con rilevamento ultravioletto ed i livelli di NT-pro BNP usando il metodo immunologico Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Mannheim, Germania).
ANALISI STATISTICA
I risultati dei calcoli di potenza nel protocollo sono presentati nella Tabella 3.
TABELLA 3
Tutte le analisi predefinite delle risposte e dei punti di arrivo sono state condotte secondo il principio dello studio ITT intention-to-treat. Le analisi descrittive dei dati di base sono state riportate come frequenze.
Le percentuali per i dati suddivisi in categorie e per i dati continui sono state riportate come media SD per quanto riguarda i dati normalmente distribuiti, e come mediana e quartile superiore e inferiore per i dati fuori dalla norma.
Tutte le risposte dai questionari sullo stato di salute alla 16esima settimana e alla 106esima settimana sono state registrate e i campioni di sangue sono stati analizzati come cambiamenti individuali rispetto ai dati di base.
Il significato del trattamento sulle risposte continue è stato analizzato attraverso un modello lineare con ciascun centro di indagine trattato come un effetto casuale di intercettazione. Gli effetti del trattamento sono stati analizzati e sono stati apportati degli aggiustamenti per i fattori predefiniti che potrebbero portare confusione, come l’età, il sesso, la classe funzionale NYHA, le diagnosi di inclusione (insufficienza cardiaca HF da cardiopatia ischemica o da cardiomiopatia dilatativa) ed il centro.
Un test del chi quadrato per l’indipendenza con valori di p esatti è stato calcolato per la valutazione dell’effetto del trattamento sulle risposte categoriali. Le curve di incidenza cumulative per il rischio di MACE (maggiore evento cardiovascolare avverso), ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco HF, la mortalità cardiovascolare totale e tutte le cause di mortalità sono stati costruiti attraverso il metodo Kaplan-Meier e sono stati analizzati dal modello Cox di regressione dei rischi proporzionali, stratificato a seconda del centro.
Dopo che l’analisi dello studio ITT è stata effettuata, una ulteriore analisi di sensibilità è stata eseguita con uno scenario del caso peggiore possibile per il punto di arrivo primario, presumendo eventi MACE nei pazienti del gruppo di intervento, che erano stati censurati perché non erano stati inclusi negli studi di follow-up, mentre i corrispondenti pazienti del gruppo placebo sono stati considerati presunti esenti da eventi MACE. Il rapporto di rischio (HR) è stato aggiustato nelle sotto-analisi sugli eventi MACE, stratificati in base alla presenza di una serie di fattori di rischio rispetto allo stato basale; sono stati eseguiti anche dei test del trattamento dal punto di vista dei fattori di interazione. Le percentuali di eventi avversi sono state comparate tra i gruppi trattati per mezzo del test del chi quadrato per l’indipendenza riportato con valori esatti di p. Per le variabili primarie di efficacia nella fase a breve termine, lo studio raggiungerebbe il suo obiettivo predefinito se la differenza fra i gruppi in tutti e tre gli obiettivi fosse un valore di 0,05. Per i punti di arrivo primari nella fase a lungo termine, lo studio raggiungerebbe il suo obiettivo prestabilito se la differenza tra i gruppi fosse un valore di p < 0,05.
Per i punti di arrivo secondari, il valore di p < 0,05 è stato utilizzato per valutare una rilevanza statistica. Tutti i dati sono stati analizzati con il programma di analisi statistica Stata/SE 11.2 per Windows (StataCorp LP, College Station, Texas).
RISULTATI
Un totale di 420 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento attivo con CoQ10 (N ¼ 202) o al gruppo placebo (N ¼ 218), si veda l’Appendice 2.
Appendice 2
Ci sono stati 36 ritiri (ovvero 22 pazienti dal gruppo del trattamento con CoQ10 e 14 pazienti dal gruppo placebo), si veda il diagramma di flusso consortile – figura 1.
FIGURA 1
Un’analisi delle ragioni per i ritiri non ha mostrato alcuna differenza significativa tra i gruppi (p ¼ 0,118). I ritiri non sono stati rimossi dall’analisi ITT intention-to-treat. Entro la fine dello studio, lo stato di sopravvivenza di tutti i pazienti è stato reso noto, ad eccezione di 4 pazienti in ciascun gruppo di trattamento, classificati come persi poiché sono stati esclusi dagli studi di follow-up. Un totale di 87 pazienti ha raggiunto il punto di arrivo primario (evento MACE) e 60 pazienti sono deceduti.
CARATTERISTICHE DI BASE DELLA POPOLAZIONE IN STUDIO
I due gruppi erano similari per quanto riguarda una serie di caratteristiche di base, stabilite dopo il periodo di rodaggio alla seconda settimana – si veda la Tabella 1. La durata media era di 3 anni in entrambi i gruppi e la frazione di eiezione EF basale era in media del 31%, e i risultati dei test 6MWT erano equivalenti tra i gruppi.
I trattamenti standard dell’HF erano equilibrati tra i gruppi di studio allo stato basale. Di questi pazienti, il 90% ha ricevuto gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina o i bloccanti dei recettori dell’angiotensina, e il 75% ha ricevuto beta-bloccanti con l’uso di dosaggi basati sull’evidenza secondo le linee guida. Ci sono stati rari casi di modifiche al dosaggio durante il periodo di studio, ed è improbabile che queste minime variazioni possano aver influito sulle differenze nei punti di arrivo. Due dei 4 pazienti trattari per < 30 giorni con il CoQ10 (deviazione dal protocollo – si veda il diagramma di flusso consortile) hanno avuto ricoveri ospedalieri non pianificati per l’insufficienza cardiaca HF entro 30 giorni dalla randomizzazione. Non ci sono stati eventi fatali in nessuno dei gruppi di trattamento nel periodo di soppressione.
EFFETTO SUI PUNTI DI ARRIVO SPECIFICATI ALLA SETTIMANA n.16
Ci sono stati dei miglioramenti nella classe di funzionalità NYHA, nel punteggio della scala VAS e del test 6MWT in entrambi i gruppi trattati alla sedicesima settimana, e le differenze rilevate non erano statisticamente significative. Non ci sono state differenze rilevanti nella frequenza cardiaca nella pressione sanguigna e nelle misurazioni ecocardiografiche (si veda la Tabella 4).
Il livello di CoQ10 sierico alla settimana 16 è aumentato significativamente fino a circa 3 volte il valore basale, nel gruppo trattato con CoQ10. Le variazioni tra i gruppi di NT-proBNP sierico dallo stato iniziale alla sedicesima settimana non erano significativamente diverse. Tuttavia, c’era una tendenza con una riduzione media di 384 pg/ml (20%) di NT-proBNP nel gruppo trattato con CoQ10 e un aumento proporzionale di 199 pg/ml (12%) di NT-proBNP nel gruppo placebo (si veda la Tabella 5).
FIGURA 2
EFFETTO SUL PUNTO DI ARRIVO SECONDARIO SPECIFICATO ALLA SETTIMANA n. 106
Alla settimana 106, c’erano significativamente meno eventi MACE nel gruppo trattato con il CoQ10 (N ¼ 30, 15%) rispetto al gruppo placebo (N ¼ 57, 26%), risultati corrispondenti a una riduzione relativa del 43% (p ¼ 0,005, Test esatto di Fisher). Si veda la Tabella 2.
Da un’analisi di regressione di Cox stratificata per centro, il rapporto di rischio (HR) per il gruppo CoQ10 rispetto al gruppo placebo era 0,50; intervallo di confidenza 95% (CI): da 0,32 a 0,80; p ¼ 0,003. Si veda la Figura 1A.
Quattro pazienti sono stati esclusi dagli studi di follow-up in ciascun gruppo di trattamento. Un approccio normativo a una analisi di sensibilità potrebbe essere che i 4 pazienti nel gruppo trattato con il CoQ10 siano conteggiati come morti ed i 4 pazienti nel gruppo placebo sia conteggiati come sopravvissuti. Se i due ricoveri in ospedale per un periodo inferiore ai 30 giorni sono stati inclusi nell’analisi di sensibilità dei punti di arrivo primari e se i 4 pazienti che sono andati persi nella fase di follow-up sono conteggiati come morti, e i 4 pazienti nel gruppo placebo sono considerati come sopravvissuti, il risultato rimane favorevole per il gruppo che ha ricevuto il trattamento con il CoQ10 (rapporto di rischio HR [CoQ10 vs. placebo]: 0.64; 95% CI: 0.42 to 0.98; p ¼ 0.038).
Ci sono stati miglioramenti nella classe funzionale NYHA, nel punteggio della scala VAS e nel test 6MWT in entrambi i gruppi di trattamento alla settimana 16 e le differenze tra i gruppi non erano statisticamente significative. Non ci sono state differenze significative nella frequenza cardiaca, nella pressione sanguigna e nelle misurazioni ecocardiografiche.
Il livello sierico di CoQ10 alla settimana 16 è aumentato significativamente fino a circa 3 volte il valore basale nel gruppo trattato con il CoQ10. Le variazioni tra i gruppi dell’NT-proBNP sierico dallo stato basale alla settimana 16 non erano significativamente differenti. Tuttavia, c’era una tendenza con una riduzione media di 384 pg/ml (20%) di NT-pro BNP nel gruppo CoQ10 e un aumento proporzionale di 199 pg/ml (12%) di NT-pro BNP nel gruppo placebo.
EFFETTO SUI PUNTI DI ARRIVO PRIMARI SPECIFICATI ALLA SETTIMANA n. 106
Alla settimana 106, c’erano significativamente meno eventi MACE nel gruppo CoQ10 (N ¼ 30, 15%) che nel gruppo placebo (N ¼ 57, 26%), risultati corrispondenti a una riduzione relativa del 43% (p ¼ 0,005, Test esatto di Fisher).
Da un’analisi regressiva di Cox stratificata dal centro, il rapporto di rischio HR per il gruppo CoQ10 rispetto al gruppo placebo era 0,50; intervallo di confidenza al 95% (CI): da 0,32 a 0,80; p ¼ 0,003.
Quattro pazienti sono stati persi al follow-up in ciascun gruppo di trattamento. Un approccio normativo a una analisi di sensibilità potrebbe essere che i quattro pazienti nel gruppo CoQ10 vengano conteggiati come decessi, e i quattro pazienti nel gruppo placebo vengano contati come sopravvissuti.
Se i due ricoveri ospedalieri della durata inferiore a 30 giorni venissero inclusi nell’analisi di sensibilità del punto di arrivo primario, e i quattro pazienti persi nel follow-up, appartenenti al gruppo CoQ10, venissero conteggiati come decessi, ed i quattro pazienti del gruppo placebo venissero contati come sopravvissuti, il risultato resterebbe a favore del gruppo di trattamento con il CoQ10 (HR [CoQ10 vs. placebo]: 0,64; 95% IC: da 0,42 a 0,98; p ¼ 0,038).
EFFETTO SUGLI ENDPOINT SECONDARI SPECIFICATI ALLA SETTIMANA 106.
Alla settimana 106, il gruppo CoQ10 ha mostrato in proporzione un numero maggiore di pazienti che hanno subito un miglioramento nella classificazione funzionale NYHA (N ¼ 86, 58%) rispetto al gruppo placebo (N ¼ 68, 45%), (p ¼ 0,028), comprendente un miglioramento di almeno 1 grado nella classe funzionale NYHA.
Non ci sono state significative differenze tra i gruppi per quanto riguarda le misurazioni ecocardiografiche.
Il NT-pro BNP sierico era ridotto in media di 1.137 pg/ml (60%) nel gruppo CoQ10 e in media di 881 pg/ml (52%) nel gruppo placebo rispetto allo stato basale, che non era significativamente differente tra i gruppi.
<< Morti cardiovascolari >>
Il numero totale di decessi causati da malattie cardiovascolari entro il periodo di studio di 106 settimane era inferiore nel gruppo CoQ10 (N ¼ 18, 9%), comparato con il gruppo placebo (N ¼ 34, 16%), corrispondente a una riduzione relativa del 43% (p ¼ 0,039, test esatto di Fisher). Da un’analisi di regressione di Cox stratificata per centro, il rapporto di rischio HR (CoQ10 vs. placebo) è risultato essere 0,51; IC 95%: da 0,28 a 0,92; p ¼ 0,026.
<< Ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca >>
Il numero delle degenze ospedaliere per insufficienza cardiaca (HF) – conteggiate come eventi MACE – sono state inferiori nel gruppo trattato con il CoQ10 (N ¼ 17, 8%) rispetto al gruppo placebo (N ¼ 31, 14%); rapporto di rischio HR (CoQ10 vs. placebo): 0,51; 95% IC: 0,27 to 0.95; p ¼ 0,033.
<< Morte per qualsiasi causa >>
Entro il periodo di studio di 106 settimane, ci sono stati 21 decessi (10%) per tutte le cause nel gruppo CoQ10, rispetto a 39 decessi (18%) nel gruppo placebo, corrispondente ad una riduzione relativa del 42% (p ¼ 0,036, test esatto di Fisher).
Da un’analisi di regressione di Cox stratificata per centro, il rapporto di rischio HR (CoQ10 vs. placebo) era 0,51; 95% IC: da 0,30 a 0,89; p ¼ 0,018.
Retrospettivamente la mortalità per tutte le cause era inferiore nel gruppo CoQ10 anche alla settimana 16. Con un rapporto di rischi HR di 0,18; IC 95%: da 0,04 a 0,87; p ¼ 0,032.
<< Eventi avversi >>
Il numero di eventi avversi tendeva ad essere inferiore nel gruppo CoQ10 rispetto al gruppo placebo, rispettivamente 26 (13%) contro 41 (19%), p ¼ 0,110, (test esatto di Fisher).
<< Analisi di sottogruppi >>
I rapporti di rischio sono stati aggiustati in una serie di analisi dei sottogruppi sugli eventi MACE.
Non sono state osservate interazioni significative nei sottogruppi. C’erano tendenze con effetti favorevoli del trattamento con il CoQ10 nei seguenti gruppi: pazienti anziani, pazienti di sesso maschile, pazienti nella classe funzionale NYHA III, pazienti con cardiomiopatia dilatativa, pazienti con NT- pro BNP $ 300 pg/ml, e pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra EF di $ 30% (p ¼ 0,065). Inoltre, i benefici del CoQ10 si erano aggiunti a quelli offerti dai beta-bloccanti e dagli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina o dai bloccanti del recettore dell’angiotensina.
DISCUSSIONE
I risultati degli studi RCT con il CoQ10 nell’insufficienza cardiaca (HF) si sono accumulati dalla fine degli anni ’80. Seppur incoraggianti, gli studi sono stati sottodimensionati per affrontare i principali punti di arrivo clinici.
Q-SYMBIO è il primo studio RCT di dimensioni adeguate, con dosaggio adeguato di CoQ10 e un’adeguata durata del periodo di follow-up, per poter valutare l’efficacia del CoQ10 sulla morbilità e sulla mortalità nell’insufficienza cardiaca HF.
Nonostante i notevoli miglioramenti nella terapia farmacologica dell’insufficienza cardiaca HF, l’integrazione con il CoQ10 ha ridotto significativamente gli eventi MACE e le morti per malattie cardiovascolari del 43% e la mortalità per tutte le cause del 42% nel nostro studio. Inoltre, l’integrazione di CoQ10 ha migliorato i sintomi dei pazienti, in base alla classificazione funzionale NYHA, dopo 2 anni.
La combinazione del dosaggio selezionato e la formulazione di CoQ10 nello studio Q-SYMBIO potrebbe aver dato la soglia terapeutica di CoQ10 nel siero e nei tessuti, richiesta per l’efficacia per ottenere il risultato positivo negli eventi MACE. Oltre a un dosaggio maggiore di CoQ10, la formulazione di CoQ10 utilizzata si è dimostrata avere una buona biodisponibilità in studi controllati.
Abbiamo riscontrato una riduzione insignificante di NT-pro BNP nel gruppo CoQ10 a 16 settimane. Dopo 106 settimane, i livelli di NT-pro BNP erano più che dimezzati in entrambi i gruppi di studio rispetto allo stato iniziale; questa scoperta potrebbe riflettere il fatto che i pazienti più sintomatici con livelli più alti di NT-pro BNP sono deceduti. Il monitoraggio del NT-pro BNP può essere uno strumento importante per garantire una stabilità clinica nei pazienti ambulatoriali con scompenso cardiaco HF.
Nelle meta-analisi degli studi RCT con il CoQ10, sono stati riscontrati dei piccoli miglioramenti nella frazione di eiezione EF ventricolare sinistra. Nonostante i miglioramenti a lungo termine dei punti di arrivo nello studio Q-SYMBIO, abbiamo trovato cambiamenti positivi poco insignificanti nella frazione di eiezione EF in entrambi i gruppi di trattamento.
Le cifre assolute di miglioramento dell’EF erano piccole negli studi RCT con il CoQ10, così come negli studi con gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina o con i beta-bloccanti. Non abbiamo escluso dal nostro studio i pazienti con insufficienza cardiaca HF, e con frazione di eiezione EF conservata, e il 7% dei pazienti aveva EF $45%.
In generale, i pazienti sono stati selezionati con EF (frazione di eiezione) ridotta negli studi HF (insufficienza cardiaca); però i segni fisici di scompenso cardiaco HF possono fornire importanti informazioni prognostiche al di sopra e al di là dei parametri ecocardiografici.
Le modifiche di altri parametri ottenuti dagli studi RCT con il CoQ10 (es. miglioramento della capacità di fare esercizio) sono state modeste, come nello studio cross-over Scandinavo con un dosaggio di 100 mg di CoQ10 al giorno contro il placebo. Tuttavia, il miglioramento della capacità di fare esercizio durante la terapia con il CoQ10 è stato dello stesso ordine di grandezza di quella trovata in precedenti studi con gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina. Nel più grande studio italiano della durata di 1 anno (nel 1993), il dosaggio del CoQ10 era di 50 mg da 2 a 3 volte al giorno, in base al peso del paziente, contro il placebo. Un numero significativamente minore di pazienti in questo studio è stato riammesso nel gruppo trattato con il CoQ10 per il peggioramento dell’insufficienza cardiaca HF, e un numero minore di pazienti appartenenti al gruppo CoQ10 è deceduto (N ¼ 16) rispetto al gruppo placebo (N ¼ 21), ma la differenza non era statisticamente significativa.
I meccanismi biologici alla base del miglioramento dei sintomi e della sopravvivenza grazie al CoQ10 nell’insufficienza cardiaca (HF) possono essere molteplici. La velocità della fosforilazione ossidativa nella catena respiratoria dipende fortemente dalla concentrazione del CoQ10 nella membrana mitocondriale interna, e piccoli cambiamenti della disponibilità del CoQ10 potrebbero portare a significative variazioni della frequenza respiratoria.
Il trattamento con il CoQ10 può impedire il circolo vizioso metabolico nell’insufficienza cardiaca HF, tramite un’alterazione favorevole nella segnalazione redox nei mitocondri che porta all’aumento della produzione di energia nel cuore scompensato. Inoltre, la terapia con il CoQ10 può portare ad una maggiore stabilizzazione del poro di transizione della permeabilità mitocondriale e può proteggere il miocardio contro la perdita di cellule apoptotiche. Inoltre, è stato dimostrato che il CoQ10 può migliorare la funzione endoteliale e può proteggere il miocardio dall’ischemia. L’alto livello di specie reattive all’ossigeno derivanti dallo stress ossidativo nell’insufficienza cardiaca (HF) aumenta la richiesta di antiossidanti. Ciò può portare a una funzione compromessa del CoQ10 nella catena respiratoria e può infine spiegare i bassi livelli osservati nel tessuto miocardico in pazienti con scompenso cardiaco. Gli inibitori della riduttasi (statine) del coenzima A idrossimetilglutaril-CoA (HMG-CoA) bloccano la via metabolica dell’acido mevalonico e la sintesi sia del colesterolo che del CoQ10.
Un’ulteriore deplezione del CoQ10 tramite le statine nei pazienti con scompenso cardiaco e un deficit preesistente di CoQ10 potrebbe essere un problema critico e potrebbe aver contribuito, almeno teoricamente, a risultati neutrali degli studi RTC con le statine nell’insufficienza cardiaca HF.
La sintesi endogena di CoQ10 nell’organismo diminuisce con l’età e potrebbe esserci un razionale per l’integrazione nei pazienti anziani. In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di 5 anni su persone anziane sane, l’integrazione con una combinazione di CoQ10 e di selenio ha ridotto significativamente la mortalità cardiovascolare. Molti pazienti con scompenso cardiaco sono malnutriti come conseguenza di difetti nell’utilizzo del substrato e nell’approvvigionamento energetico. Perché gli attuali farmaci per l’insufficienza cardiaca HF non sostituiscono i micronutrienti essenziali, le possibili carenze di questi fattori restano tali e contribuiscono ai sintomi e alla ridotta sopravvivenza nello scompenso cardiaco. Possono essere presenti diverse disfunzioni, ed è necessario fare più ricerche per ottenere un’ulteriore delucidazione delle cause molecolari dell’insufficienza cardiaca HF.
LIMITI DELLO STUDIO
Il CoQ10 è una sostanza non brevettabile, e con lo studio Q-SYMBIO, avendo un budget ridotto, ci sono state delle difficoltà per via della concorrenza con altri studi sull’insufficienza cardiaca HF che utilizzavano prodotti farmaceutici autorizzati. Questo spiega perché lo studio non è stato completato secondo il piano originale di arruolamento e perché la stima predefinita della popolazione di studio di 550 pazienti non è stata raggiunta.
Circa il 20% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento allo stato iniziale sono stati stabilizzati sulla terapia standard senza diuretici. Pertanto non possiamo escludere che più pazienti erano nella classe funzionale NYHA -II, rispetto a quanto specificato nella Tabella 1.
La possibile maggiore proporzione di pazienti con sintomi più lievi può spiegare il tasso di mortalità dopo 2 anni che è stato inferiore a quello previsto.
CONCLUSIONI
I nostri risultai dimostrano che il trattamento con il CoQ10 in aggiunta alla terapia standard per i pazienti con scompenso cardiaco HF da moderato a grave, è sicuro, bel tollerato, e associato ad una riduzione dei sintomi e degli eventi MACE.
RICHIESTE DI RISTAMPA E CORRISPONDENZA
Dr.Svend A. Mortensen, Heart Center, Department of Cardiology B2141, Copenhagen University Hospital,
Blegdamsvej 9, DK-2100 Ø, Copenhagen, Denmark.
E-mail: doctormortensen@gmail.com.
APPENDICE
Il comitato direttivo ed il comitato di valutazione dei punti di arrivo: S.A. Mortensen (presidente), K. Filipiak, F. Rosenfeldt, G.P. Littaru.
Il comitato di monitoraggio sulla sicurezza dei dati e le analisi statistiche: K. Overvad, dipartimento di salute pubblica, Aarhus University, Aarhus, Danimarca; F. Skjøth, Center for Cardiovascular Research, Aalborg University Hospital, Aalborg, Danimarca.
Monitoraggio e gestione dello studio: C.D. Sindberg, Pharma Nord ApS, Danimarca.
Laboratorio Biochimico Centrale: G.P. Littarro, Ancona, Italia.
Ricercatori: Australia: F. Rosenfeldt; Austria: P. Dolliner, G. Steurer; Danimarca: S.A. Mortensen; Ungheria: V. Nagy, J. Feher (deceduto), G. Paragh, P. Fülop; India: A. Kumar, H. Kaur; Malesia: CS Ping,
A.A.A. Rahim; Polonia: M. Bronisz, M. Stopinski,
M. Marchel, A. Kaplon-Cieslicka, W. Sinkiewicz,
B. Wozakowsk-Kaplon, M. Bzymek, H. Wysocki,
M. Krzciuk; Slovacchia: D. Pella, I. Lazurova;
Svezia: U. Alehagen.
Per la scala analogica visiva per i sintomi e per studiare le informazioni sui farmaci, oltre a numeri supplementari ed a tabelle, si veda la versione on-line di questo articolo.
Articolo originale “SIMBIO The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure” articolo originale
